物心ついた頃から漠然と作家業を志すようになる。11歳でH.G.ウェルズ『宇宙戦争 (H・G・ウェルズ)』の続篇という形で二次創作を書き、中学2年生あたりからオリジナルの小説を書き始めた。金沢大学文学部の2年生から、ウェブサイトでネット小説サイト「汎夢殿」(はんむでん)を運営し、作品を発表し始める(デビューが決まった後「汎夢殿」は一旦閉鎖され、これら作品は現在読むことが出来ない)。様々な種類のエンターテイメント作品を書いていたが、大学時代に北村薫の『空飛ぶ馬』、『六の宮の姫君』(東京創元社、1992年)を読み衝撃を受け、ミステリーへの方向性を決める。
大学卒業後は、「2年間だけ小説の夢にチャレンジしたい」と両親を説得して、岐阜県高山市で書店員をしながら執筆を続ける。そして2001年、『氷菓 (小説)』で第5回角川学園小説大賞ヤングミステリー&ホラー部門奨励賞を受賞してデビュー。『氷菓』は「汎夢殿」で発表した作品の中で反響が大きかったのを受けて応募を決めた。この賞に応募した理由として、ライトノベルとミステリーの組合せに未来を感じたことと、また別の賞の締切りに遅れてしまったこと、の2つをあげている。そして『〈古典部〉シリーズ』である『氷菓』が角川スニーカー文庫内に新たに立てられた「スニーカー・ミステリ倶楽部」の第1回配本として、続いて『愚者のエンドロール』が刊行された。
ところが、〈古典部〉シリーズ3作目にして完結編として執筆されていた『さよなら妖精』の出版がレーベルの傾向との違いにより困難となった。苦境に陥ったが、推理作家の笠井潔の推薦もあって、2004年、推理小説に強い東京創元社から出版される運びとなる。架空の国から、米澤の卒業論文のテーマであったユーゴスラビア社会主義連邦共和国へと舞台を変え、ノンシリーズ作品として出版された本作は、2005年版の『このミステリーがすごい!』(以下「このミス」、宝島社)の国内部門で20位となり、米澤穂信の名を広く世に広める結果となった。同年には〈古典部〉シリーズと同じく日常の謎を主に扱う〈小市民〉シリーズの第一作『春期限定いちごタルト事件』(創元推理文庫)を刊行した。この年の頃、岐阜から東京へ引越した。2008年に刊行した『儚い羊たちの祝宴』(新潮社)の頃からミステリの謎解き部分だけでなく物語の味わいそのものにも目配りした作品作りを心がけるようになり、2010年発表のファンタジーテイストを取り入れた本格推理小説『折れた竜骨』(東京創元社)は日本推理作家協会賞を受賞した。2014年に刊行した短篇集『満願 (米澤穂信)』は第27回山本周五郎賞を受賞し、また第151回直木三十五賞の候補作にもなった。
2012年に〈古典部〉シリーズが『氷菓』という題名で京都アニメーション制作によりアニメ化され人気を博し、米澤の名はアニメファンにも知れ渡るようになった。2013年よりミステリーズ!新人賞の選考委員を務めている。
2016年、英語圏最大の文芸誌『Granta』日本語版でGranta Best of Young Japanese Novelistsに選出される。